关键词:基因检测、妇科、肿瘤
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本期是小编为大家针对各个不同癌种科普目前已上市的靶向治疗和免疫治疗方案及其相关基因检测项目的最后一期。在上一篇文章中，小编为大家介绍了我国特有的高发肿瘤类型——消化道肿瘤（结直肠癌、胃癌及肝癌），感兴趣的读者可以再回顾一下上一期的内容《深入盘点各癌种靶向治疗及其基因检测——消化道肿瘤篇》
这期，小编将为大家带来女性特有肿瘤类型——妇科肿瘤（卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、宫体癌），妇科肿瘤分为良性和恶性，良性和恶性肿瘤都有囊性和实性之分。根据不同的部位可以分为：外阴肿瘤、阴道肿瘤、子宫肿瘤、卵巢肿瘤和输卵管肿瘤。以子宫及卵巢肿瘤多见，外阴及输卵管肿瘤少见。
一、妇科肿瘤简介
（一）分型
1、卵巢癌、输卵管肿瘤、原发腹膜癌
（1）良性较恶性更为少见。输卵管良性肿瘤的组织类型繁多，其中腺癌样瘤（adenomatoidtumor）相对多见。其他如乳头状瘤，血管瘤，不滑肌瘤，脂肪瘤等均极罕见。由于肿瘤体积小，无症状，术前难以诊断，预后良好。
（2）输卵管肿瘤有原发和继发两种，绝大多数为继发癌，占输卵管恶性肿瘤的80～90%，原发灶多数位于卵巢和宫体，也可由对侧输卵管、宫颈癌、直肠癌、乳腺癌转移而来。主要通过淋巴道转移症状、体征和治疗取决于原发灶、预后不良。
2、子宫颈癌(cervicalcarcinoma）
子宫颈癌在世界各地都有发生，是人体最常见的癌瘤之一，不但在女性生殖器官癌瘤中占首位，而且还是女性各种恶性肿瘤中最多见的癌瘤，但其发病率有明显的地区差异。中国宫颈癌的发生，在地理分布上的特点是高发区常连接成片。各省宫颈癌相对高发区的市、县也常有互相连接现象。总的趋势是农村高于城市、山区高于平原。根据29个省、市、自治区回顾调查显示：中国宫颈癌死亡率占总癌症死亡率的第四位，占女性癌的第二位。宫颈癌患者的平均发病年龄，各国、各地报道也有差异，中国发病年龄以40～50岁为最多，60～70岁又有一高峰出现，20岁以前少见。
3、子宫内膜癌又称为子宫体癌
子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤，仅次于子宫颈癌，平均年龄60岁左右，多见于老年妇女。此病为激素依赖型疾病，与高雌激素水平有关。
4、绒毛膜癌（绒癌）
绒毛膜癌是恶性程度最高的一种恶性滋养细胞肿瘤，其特点是滋养细胞失去了原来绒毛或葡萄胎的结构，侵入子宫肌层，不仅造成局部坏死出血等严重破坏，且早期就通过血行转移至其他脏器或组织，进而导致死亡发生。
（二）特点
妇科肿瘤除了常规的遗传、环境、生活习惯等影响因素还有两个特别的影响因素。
1、雌激素，致癌主要在雌酮，而相关孕、产、哺乳、月经等会成为衡量发病指标；
2、感染因素，因此预防感染可以预防部分妇科肿瘤
（1）人类乳头状瘤病*（HPV）：目前已发现有百余种亚型，其中35种可引起生殖道感染。在宫颈癌中HPV检出率可达99.8%；在外阴癌，卵巢癌中检出率也高。
（2）单纯疱疹病*—2（HSV—2）：在子宫颈癌患者中HSV—2抗体阳性者为83%，在宫颈炎中52%阳性，在正常宫颈中仅有30%阳性。
（3）其他病*：人免疫缺陷病*、人巨细胞病*、风疹病*、EB病*等，均可致癌。
（4）其他感染：如*曲霉*素衍生物可致卵巢癌。
二、妇科肿瘤靶向药物及相关基因检测项目
宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是妇科常见的三类肿瘤，目前妇科肿瘤分子靶向治疗的三大热点药物分别是抗血管生成药、PARP抑制剂以及免疫治疗——PD-1/PD-L1阻断剂。
（一）卵巢癌、输卵管癌及原发腹膜癌靶向治疗
1、抗血管生成类靶向药物：
（1）大分子药物
单克隆抗体：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、奥拉木单抗；
融合蛋白：阿柏西普、康柏西普（治疗湿性年龄相关性*斑变性，AMD）
（2）小分子药物（受体酪氨酸激酶小分子抑制剂类药物）：卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等
（3）相关基因检测
VEGF表达检测。
2、PARP抑制剂——卵巢癌类
（1）药物PARP抑制剂是一种靶向新型的癌症疗法，目前FDA已批准4个PARP抑制剂上市，其中3个无论是在美国还是欧洲都已获批用于BRCA基因突变卵巢癌患者治疗，包括奥拉帕利（利普卓）、鲁卡帕尼（Rubraca）和尼拉帕利（Zejula）。其相关的基因检查项目为BRCA1/2基因突变检测，此项检测还适用于卵巢癌的遗传评估。
奥拉帕利（利普卓）：用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者，这是第一种利用合成致死概念获得FDA批准的抗肿瘤药物。
鲁卡帕尼（Rubraca）：用于治疗携带种系或体细胞BRCA基因突变且至少接受过两种治疗方案的晚期卵巢癌。
尼拉帕利（Zejula）：用于接受铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的维持治疗，而且无需检测BRCA基因型。
（2）相关基因检测项目
BRCA1/2基因突变检测
（二）子宫内膜癌靶向治疗
随着对肿瘤发生机制的深入研究，在子宫内膜癌中有几条公认的重要通路，如PI3K、mTOR、纤维母细胞生长因子受体2（FGFR2）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。针对这些分子通路的靶向药物也许能改善晚期或复发性子宫内膜癌的预后，尽管目前尚未有获得批准的治疗子宫内膜癌的靶向药物，但已经有多种靶向药物正在子宫内膜癌患者中进行临床试验。
1、雌激素信号通路抑制剂
迄今为止，对于子宫内膜癌患者，惟一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的靶向药物是孕激素治疗，表达雌孕激素受体的肿瘤对孕激素治疗有较好的疗效。鉴于子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤，针对雌激素信号通路的治疗有二种类型，芳香化酶抑制剂和雌激素受体拮抗剂。
2、PI3K/AKT/mTOR信号通路及其抑制剂
PI3K/Akt/mTOR信号通路在包括子宫内膜癌在内的多种人类肿瘤的发生中起着重要作用。PTEN通过mTOR通路调节细胞的生长和增殖，在30%～60%的子宫内膜癌患者中存在PTEN缺失，导致细胞功能异常。编码PI3K的p催化亚单位（PIK3CA）基因的功能获得性突变导致PI3K/Akt通路的活化，使mTOR活性增加。据报道，2%～14%的Ⅰ型子宫内膜癌以及约50%的Ⅱ型子宫内膜癌中有PIK3CA基因突变。
3、抗血管生成药物
任何组织的生长和维持都有赖于新生血管的生成。短距离的营养物质扩散对于维持细胞功能是足够的，但一旦肿瘤直径超过1mm，它就无法通过单纯弥散从周围组织中获得足够的营养物质和氧，必须依赖新生血管提供继续生长所需的能量。促血管生成因子［如VEGF、纤维生素因子（FGF）、PDGF］表达上调和抗血管生成因子表达下调是肿瘤发生、发展和转移的重要因素。肿瘤细胞在低氧及相关基因改变刺激下，能产生促血管生成因子，VEGF和其他生长因子常过度表达。研究发现，VEGF过表达与包括子宫内膜癌在内的大部分妇科恶性肿瘤的预后不良有关，子宫内膜癌中VEGF表达水平越高，预后越差。抑制血管生成路径的药物如贝伐单抗、酪氨酸激酶抑制剂等在子宫内膜癌中的作用目前正处于研究阶段。
4、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂
PARP抑制剂的作用依赖于肿瘤细胞是否具有同源重组途径缺陷（例如：BRCA突变细胞），具有上述缺陷的细胞对PARP抑制剂敏感，会被靶向杀死，而正常细胞不受影响。即使子宫内膜癌中发现BRCA突变，也多是散发病例，并不能依此考虑使用PARP抑制剂。但据报道，PARP抑制剂在同源重组缺陷的BRCA野生型高级别浆液性卵巢癌中有客观反应，而三阴乳腺癌、高级别浆液性卵巢癌和浆液性子宫内膜癌之间有大量的基因组同源性，由此提示，基因组上不稳定的高拷贝数子宫内膜癌也可能有同源重组缺陷，预示PARP抑制剂敏感。在微卫星不稳定的肿瘤模型中以及在PTEN缺失的子宫内膜癌细胞系中，PARP抑制剂可产生致死作用。
5、表皮生长因子（EGFR）和HER2抑制剂
EGFR是酪氨酸激酶受体家族中的一员，在子宫内膜癌中过表达，在肿瘤生长和转移中起重要作用。迄今为止，针对这一路径的子宫内膜癌靶向药物治疗疗效不尽人意。
6、程序细胞死亡1（PD1）/PD1配体（PDL1）抑制剂
恢复宿主抗肿瘤免疫也可能是治疗子宫内膜癌的一种新策略。免疫检查点调节剂如PD1促进逃逸肿瘤免疫监测，80%的子宫内膜癌表达高水平的PD1或者它的配体PDL1。另外，高突变负荷与PD1表达增加有关，并且有资料提示POLE突变或微卫星不稳定的子宫内膜癌可能很适合进行针对PD1的免疫治疗。目前，正在挑选微卫星不稳定子宫内膜癌患者，准备进行PD1/PDL1抑制剂的Ⅰ期临床试验。
（三）宫颈癌治疗方案
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。原位癌高发年龄为30～35岁，浸润癌为45～55岁，近年来其发病有年轻化趋势。近几十年宫颈细胞学筛查的普遍应用，使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，宫颈癌的发病率和死亡率已有明显下降。但仍然有部分患者发现时已经是晚期。复发后的宫颈癌治疗手段有限，GOG试验表明化疗仅能对复发宫颈癌的生存有微弱改善。宫颈癌患者接受前期化疗复发之后，往往预后较差。不过相比其他妇科肿瘤类型，宫颈癌的已上市靶向药物类型较多。
1、抗血管生成药物
（1）贝伐单抗，是一种人源化的单克隆抗体，贝伐单抗靶向VEGF-A，VEGF-A在进展期宫颈癌表达量升高。一项多中心的临床II期试验报道了贝伐单抗用于宫颈癌有较好的PFS，OS和ORR。NCCN指南也是推荐顺铂、紫杉醇和贝伐单抗作为复发和转移性宫颈癌的治疗方案。
（2）帕唑帕尼，帕唑帕尼是抗血管生成的口服小分子靶向药物，帕唑帕尼有多个靶点，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，PDGFR-a和c-kit等。帕唑帕尼目前处于多个肿瘤类型的临床试验，目前FDA批准用于肾细胞癌。一项临床II期试验研究了帕唑帕尼联合拉帕替尼治疗进展期宫颈癌的疗效，展示出帕唑帕尼具有一定的疗效。
（3）相关基因检测项目
VEGF表达检测
VEGFR1/2表达检测
2、TOR抑制剂
（1）mTOR处于非常中心的一个位置，是很多信号通路的交叉点（Ras，PI3K/Akt，TSC，NF-kB）。因此通过雷帕霉素及其类似物抑制mTOR，可以控制多个信号通路异常的肿瘤细胞增殖。mTOR信号通路在宫颈癌处于激活状态。
（2）一项II期临床试验，评估了西罗莫司对局部进展期宫颈癌的疗效。西罗莫司的使用剂量为25mg，4星期为一个治疗周期。38名参加临床试验的患者，1名患者部分缓解（PR），19名患者（57.6%）病情稳定，算是比较好的应答率。病情稳定的中位时间为6.5个月，而获批的贝伐单抗只有3.5个月，因此临床结果表明西罗莫司对宫颈癌具有适度的活性。
（3）相关基因检测项目，目前没有相关的基因检测项目。
3、免疫检查点抑制剂/免疫调节因子
目前批准应用于妇科肿瘤治疗的免疫治疗相关药物仅有批准应用于宫颈癌的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（可瑞达），相关基因检测项目为DNA错配修复基因缺失检测（MSI/MMR检测）。
（1）帕博利珠单抗（可瑞达），默沙东的PD-1药物，目前FDA批准其用于宫颈癌治疗，正在进行外阴癌、肛门癌的临床II期试验（NCT）。
（2）纳武单抗（欧狄沃），百时美施贵宝的PD-1药物，目前正处于临床I/II期试验，用于治疗病*相关的肿瘤，包含宫颈癌、阴道癌和外阴癌。
（3）伊匹木单抗（Yervoy），一种抗CTLA-4的抗体药物，用于研究“化-放疗”后使用易普利姆玛的晚期宫颈癌患者，研究阶段是临床I期（NCT）
（4）Durvalumab（MEDI），一种靶向PD-L1的抗体，目前正测试联合一种靶向CTLA-4抗体（Tremelimumab）治疗宫颈癌，研究阶段也是为I期。
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至此，我们为期4期的针对各个不同癌种的目前已上市靶向治疗和免疫治疗方案及其相关基因检测项目科普就告一段落了，这里个别高发癌种如泌尿科的肾癌等由于篇幅限制没有介绍，后续请您继续