产科必用药缩宫素,适应证及常用的给药方式 [复制链接]

作者：沈小雅陈娟娟

年，Dale从人垂体后叶中提取出某种物质，并发现这种物质能够使猫的子宫收缩。

年，DuVigneaud首次检测出该物质的序列并成功合成，同时将其命名为缩宫素（oxytocin）。

缩宫素通过胞吐作用释放到中枢和外周组织中参与许多重要的生理病理过程，例如分娩、哺乳和性功能等。缩宫素还可以通过增加移情、信任和配对来调节社会行为。

本文就药理机制、临床用药方法及注意事项等进行阐述。

一、药理机制

缩宫素最主要的作用之一是诱发宫缩，国内外多个研究已证明它在分娩过程中的重要作用。然而，缩宫素诱发及促进分娩过程的具体机制仍不明确。

（一）缩宫素的分子结构

缩宫素储存于神经垂体由下丘脑分泌，是由9个氨基酸组成的肽类激素。缩宫素可通过任何非肠道途径给药，口服会被胰蛋白酶迅速破坏而失效，静脉给药能精确控制剂量，并且在出现副作用时能迅速停药，因此成为首选的使用方法。

缩宫素也能滴鼻经黏膜迅速吸收，作用时效约20min；肌肉注射在3～5min起效，药效持续30～60min；静脉滴注立即起效，15～60min内子宫收缩的频率与强度逐渐增加，然后稳定，滴注完毕后20min效应渐退；其半衰期为1～6min，血液中存在缩宫素酶可使其失活，并在肝脏、肾脏中代谢，经肾脏排出。

（二）药理作用

缩宫素主要的靶器官是子宫，通过结合缩宫素受体促进宫颈成熟，诱发和加强宫缩。它与肌细胞膜上的受体结合，使肌细胞动作电位下降，细胞外钙离子进入细胞内，使子宫平滑肌兴奋收缩。

子宫收缩的情况与缩宫素浓度、剂量以及用药时子宫状态有关。妊娠早期子宫对缩宫素不敏感，妊娠晚期子宫逐渐敏感，临产时和分娩后子宫敏感性达到高峰。

缩宫素可通过结合蜕膜缩宫素受体，促进前列腺素合成及宫颈成熟。Terzidou等发现，随着分娩发动孕妇体内羊膜上皮细胞中OTRmRNA和蛋白质浓度增加，与缩宫素结合后上调环氧化酶-2，促进细胞外信号转导以合成前列腺素E2，进一步调节蛋白激酶信号转导通路。

另外，在子宫上，Gαq/11蛋白偶联磷脂酶C-β（PLC-β）使得磷酸肌醇双磷酸（PIP2）水解成肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG），后者两种物质分别控制细胞内肌浆网（SR）Ca2+的储存和蛋白激酶C（PKC）中Ca2+的活化，从SR释放的Ca2+通过刺激Ca2+依赖性钙调蛋白引起平滑肌收缩，进而激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），随后通过MLCK对调节性肌球蛋白轻链进行磷酸化而引起跨桥循环和产生收缩力。缩宫素受体的作用机制见图1。

图1缩宫素受体的作用机制［9］

注：缩宫素与OTR结合后激活Gαq/11，促进磷酸肌醇二磷酸酯（PIP2）水解成肌醇三磷酸酯（IP3）和甘油二酯（DAG）。IP3协助Ca从肌质网（SR）中释放，DAG可激活蛋白激酶C（PKC）。PKC的DAG活化激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联，导致磷脂酶A2（PLA2）活化和产生前列腺素E2（PGE2），这也有利于收缩的产生（机制未显示）。在其他子宫组织（例如蜕膜和羊膜）中的缩宫素受体也被证实可促进前列腺素的产生，进一步介导子宫肌层局部旁分泌信号的传导。COX-2：环氧合酶-2；ROC：受体控制通道；VOCC：电压操作的Ca2+通道；LTCC：L型Ca2+通道；TRP：瞬时受体电位通道；Ca2+-CaM：Ca2+-钙调蛋白复合物；ERK：细胞外信号调节蛋白激酶；SOCE：由Ca2+进入调控的储存通道。红色通路表明直接影响［Ca］i的信号通路，而紫色线和蓝色线表示不依赖Ca2+的收缩通路，包括Ca2+敏化（紫色线）和前列腺素（蓝色）的产生。虚线表示机制尚未完全明确的通路。

（三）缩宫素与缩宫素受体

缩宫素在体内呈脉冲式分泌，其作用受到缩宫素受体（oxytocinreceptor，OTR）分布的影响。

OTR属于G-蛋白偶联受体（GPCR）超家族的视紫红质类，除了在子宫表达外，在中枢和外周组织中广泛分布，与受体结合后可激活多种信号转导通路而发挥不同作用。

而子宫肌层结合缩宫素后，会发生节律性收缩。在非妊娠状态下，由于ORT数量少，缩宫素对子宫作用极弱。随着孕周进展，OTR表达会逐渐增强，孕37～41周时其表达数量可增加至12倍，在分娩发动后达到峰值。

Arrowsmith等的体外研究发现，孕妇产后子宫肌层对缩宫素的反应明显低于分娩期子宫肌层，这可能与组织中OTR表达降低相关。

OTR不仅存在于子宫肌层中，在人羊膜及蜕膜组织中也发现缩宫素基因及OTR的信号传导通路。

子宫上受体分布呈梯度状递减，依次为宫体、子宫下段、峡部、宫颈，其中宫颈分布量最少。这种分布及表达特点利于增强宫底部的子宫收缩力，维持子宫下段处于松弛状态，从而益于胎儿在分娩过程中的安全通过。因此，与缩宫素浓度相比，OTR的分布特点在分娩过程中意义更大。

有研究发现，分娩过程中使用缩宫素可能会导致产后OTR表达下调，这可能具有一定临床意义。

（四）影响因素及其他作用

目前认为子宫肌层的拉伸也可能影响子宫收缩。羊水过多和多胎妊娠是引起宫腔过度拉伸的常见原因，其发生早产的风险显著增高。子宫的拉伸可能刺激肌层OTR的表达增加，使得宫缩强度、频率增加而发生早产。

Turton等研究发现，与单胎妊娠子宫相比，双胎妊娠的子宫肌层对缩宫素的反应更敏感，但由于研究中没有同时检测两组的OTR表达水平，尚不能明确OTR在当中的作用。

精氨酸加压素（也称为抗利尿激素或加压素）是另一种由垂体分泌的肽类激素，其主要功能是保留水分和收缩血管。在人体中，缩宫素的结构与精氨酸加压素非常相似，仅相差两个氨基酸，并且它们的作用受体具有同源性，在细胞膜结合部位，可引起交叉反应。

缩宫素对血管平滑肌有显著舒张作用，可使收缩压、舒张压、平均动脉压分别下降28、15、20mmHg(1mmHg=0.kPa)，这可能与促进心肌细胞释放NO相关。同时，缩宫素通过促进心房肽的释放，使环磷酸鸟苷升高而促进心率增加。这使得心输出量和每博量增加，可能导致出现心肌缺血。临床上部分患者可能出现ST段改变或胸痛症状。呼吸道平滑肌缩宫素受体的存在可能导致支气管痉挛、急性呼吸窘迫。并且，由于缩宫素受体存在饱和情况，若缩宫素使用剂量越大，其副作用越明显，对于存在心血管呼吸道疾病的患者，更需谨慎使用缩宫素。

二、适应证及常用的给药方式

自年，缩宫素就被用于治疗产后子宫出血。而50年后，它开始用于催引产。此外，缩宫素还可以治疗呼吸道出血、消化道出血、改善孤独症及性功能等作用。

由于缩宫素的半衰期短，呈脉冲式释放，需与其受体结合才能发挥作用，用量过大大部分不能与受体结合，所以主张低剂量给药，一般从小剂量、低浓度开始静脉点滴。

缩宫素静脉点滴时敏感阈值各人不同，人类个体子宫平滑肌对缩宫素的敏感程度及体内灭活速度相差较大，所以应用缩宫素无标准剂量、安全剂量和危险剂量，只能按生物测定原则，以子宫收缩反应来定。

有的人极小量就可引起强烈宫缩，有的人用大量也只能引起轻微宫缩，因此，临床使用剂量应个体化，不可盲目加大剂量，并注意使用方法，避免引起强直性子宫收缩，发生子宫破裂、羊水栓塞、胎儿窘迫等并发症。

（一）常用的给药方式

缩宫素常用的溶剂包括乳酸钠林格注射液、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等晶体液，但由于缩宫素具有抗利尿作用，大剂量静滴容易导致电解质失衡，因此临床上常选择含有电解质的溶液。

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持续性给药法

采用静脉点滴方法，由低浓度（0.5%）开始，即ml晶体液中加缩宫素2.5单位，每分钟8滴（32ml/h），密切观察子宫收缩反应，每隔10～20min调整滴数，至有效子宫收缩，即达到每3min一次宫缩，持续30～60s。

有两种调节方法：（1）等差法：即32ml/h、64ml/h、96ml/h；（2）等比法：即32ml/h、64ml/h、ml/h。

若仍无宫缩，可增加缩宫素浓度至ml晶体液中加缩宫素5单位，每分钟滴数不超过40滴（ml/h）。

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脉冲式给药法

此法符合体内缩宫素释放规律，可减少缩宫素和液体用量，但需要有输液泵才能进行，基层医疗单位缺乏此项设备。故多数仍采用持续性静脉点滴给药。

美国妇产科医师学会提供了一个使用缩宫素的方案：低剂量时，开始剂量为0.5～2mU/min，增加浓度从1～2mU/min，间歇时间15～40min；高剂量时，开始剂量6mU/min，增加浓度从1～6mU/min，间歇时间15～40min。若出现宫缩过强，需调整剂量。

高剂量（4～6mU/min）缩宫素引产方案与常规低剂量（32ml/h）方案比较，高剂量方案引产所需时间短，成功率高，但是，子宫过激的发生率也高，危险性增加，因此，从安全的角度考虑，国内缩宫素引产推荐以低剂量为宜。

（二）催引产

凡胎儿不宜在宫内继续生存，且没有使用缩宫素的禁忌证者，均可采用缩宫素催引产［19］。静脉点滴缩宫素推荐使用低剂量，最好使用输液泵，由低浓度（0.5%）开始，即ml晶体液中加入缩宫素2.5单位，从每分钟8滴（32ml/h）开始，根据子宫收缩、胎心情况调整滴速，一般每隔15～20min调整1次。应用等差法，为安全起见也可从每分钟8滴开始，每次增加4滴，直至出现有效宫缩。若仍无宫缩，缩宫素浓度可加倍，将滴速减半，再根据宫缩情况进行调整。

由于单用缩宫素引产效果欠佳，因此近年提出机械性促进宫颈成熟，以提高缩宫素使用效果的引产方式。常用的促宫颈成熟器材包括COOK子宫颈扩张球囊（COOK球囊）及一次性宫颈扩张球囊（单球）。

赵立荣使用队列研究的方法，比较了COOK球囊+缩宫素、单球水囊+缩宫素及单独使用缩宫素三种不同引产方式的引产效果，结果发现单用缩宫素引产宫颈成熟效果不明显，且该组经阴道分娩成功率仅达64.2%，而使用球囊促进宫颈成熟后再使用缩宫素引产的阴道分娩成功率高达93%～97%。可见，在宫颈成熟的前提下，使用缩宫素引产可缩短产程，提高阴道分娩率，降低剖宫产率。

Mackeen等研究发现，与单独使用缩宫素引产相比，合并未足月胎膜早破的患者缩宫素联合宫颈球囊引产并不能缩短分娩时间，反而增加羊膜腔内感染的发生风险。该研究纳入了名女性，其中93名使用Foley球囊促进宫颈成熟+缩宫素，而另外名单独使用催产素引产处理，两组的分娩时间没有显著差异，分别为13.9h和14.4h，但Foley+缩宫素组发生绒毛膜羊膜炎的风险却明显增高（8％比0，P＜0.01）。因子宫颈球囊放置术属于有创性操作，具有子宫颈损伤、感染、胎盘早剥、胎膜早破等风险，在采用缩宫素联合球囊促宫颈成熟的引产方案时必须严格把握指征，以减少并发症的发生。

（三）产后出血及缩宫素衍生物

产后出血是孕产妇死亡的最重要原因，比例高达40%以上。因此，预防性使用促宫缩药物增强子宫收缩是预防产后出血的重要方法。

缩宫素使用简便、安全，起效快、代谢快，是目前预防和治疗产后出血的首选药物。但是由于缩宫素半衰期短，需要连续输液才能起到持续收缩子宫的作用，并且缩宫素液体属于等渗性液体，长时间静脉点滴可能引起水钠潴留等副作用，因而衍生出具有长效促进子宫收缩的活性药物。

麦角新碱注射液（syntomtrine）为缩宫素/麦角生物碱组合药物，具有缩宫素的快速促进子宫收缩的活性和麦角新碱的长效作用，常用于阴道分娩。然而，由于麦角新碱可刺激其他平滑肌，因此引起胃肠道症状、头痛、高血压等副作用较多。

卡贝缩宫素是近年出现的预防产后出血药物，是缩宫素的合成类似物，有文献报道其药物半衰期比缩宫素长4～10倍，在单次给药后即可达到长时间促进子宫收缩的作用。但由于其不可重复给药，且价格较高，因此不建议代替缩宫素常规应用。

由于卡贝缩宫素的不良反应与缩宫素相似，有研究认为其增快心率作用的持续时间更长，对于心脏不良事件发生风险高的产妇应谨慎使用。

也有研究认为，阴道分娩的妇女产后预防性使用卡贝缩宫素后失血量减少，副作用也较少。

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预防性用药

头位胎儿前肩娩出后、胎位异常胎儿全身娩出后、多胎妊娠最后1个胎儿娩出后，缩宫素10单位加入ml晶体液中以～ml/h静脉滴注或缩宫素10单位肌内注射。预防剖宫产产后出血还可考虑应用卡贝缩宫素，其半衰期长（40～50min），起效快（2min），给药简便，μg单剂量静脉推注可减少治疗性缩宫素的应用，其安全性与缩宫素相似。

若合并产后出血高危因素，如瘢痕子宫、多胎妊娠、羊水过多等，除静脉点滴缩宫素外，常使用卡贝缩宫素、米索前列醇类药物预防产后出血。

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治疗性用药

首选缩宫素，缩宫素10单位肌内注射，或子宫肌层或子宫颈注射，随后10～20单位加入ml晶体液中持续静脉滴注，给药速度根据患者的反应调整，常规速度ml/h。

此外，也可使用卡贝缩宫素、麦角新碱注射液、米索前列醇类药物等治疗产后出血，严重时可采用宫腔填塞、球囊压迫、子宫动脉栓塞甚至子宫切除术等。

（四）其他作用

缩宫素作为垂体后叶素的有效成分之一，除在产科广泛应用外，还可用于消化道出血、咯血及泌尿系统出血等疾病治疗。

此外，近年有报道认为，缩宫素与产后抑郁症、增强性功能、儿童孤独症有关。

三、用药的注意事项

缩宫素静脉点滴虽是一种简便、安全、有效的引产方法，但仍然存在一定的副作用，包括宫缩过频（10min内宫缩≥6次）、过强甚至强直性宫缩（单次宫缩持续2min或以上，伴有或不伴有胎心变化）、过度刺激综合征（宫缩过频且伴有胎心异常）,可导致急产、子宫破裂、胎儿窘迫、羊水栓塞，甚至孕产妇死亡。

由于缩宫素受体有饱和现象，无限制加大用量不能增加用药效果，反而增加副作用，故24h内总量应控制在60U。一旦发现宫缩异常，应减慢点滴速度或停止点滴，必要时给硫酸镁缓解子宫收缩。

此外，快速静脉注射未稀释的缩宫素可导致低血压、心动过速或心律失常，应禁止。大剂量静脉点滴过程中需注意监测血压、心率及电解质情况，部分可能出现严重低血压、甚至心跳骤停；部分患者还可引起恶心、呕吐，甚至药物过敏反应；引产期间产妇活动受到一定限制，需要专人观察产程。

总之，缩宫素在妊娠分娩过程中具有重要作用，其功能受到缩宫素受体分布的影响，因目前缩宫素作用机制仍不清晰，而临床上对缩宫素及其衍生物的使用广泛，因此如何把握使用指征，合理规范使用缩宫素，促进安全分娩以减少副作用及并发症的发生，具有重要的临床意义。

来源

产科急救在线

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